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LE LEUCODISTROFIE

 

Classificazione delle Leucodistrofie Conosciute

Si definisce leucodistrofia una degenerazione progressiva della sostanza bianca cerebrale, dovuta ad una perdita della mielina. La mielina è il rivestimento esterno delle fibre nervose, che consente che l'impulso nervoso non venga disperso e viaggi velocemente.

Le leucodistrofie sono causate da un difetto genetico che porta all' accumulo di sostanze che degradano la mielina o ne interferiscono con la sintesi. Si tratta di malattie inizialmente asintomatiche, in cui si manifestano successivamente sintomi di rigidità muscolare, o ipotonia, deficit visivi e/o uditivi, ritardo psico-motorio, perdita di abilità acquisite.

La caratteristiche di ogni leucodistrofia dipendono dal tipo di difetto genetico, e quindi di metabolica tossico che si accumula. Di seguito si riportano informazioni relative ad alcune delle leucodistrofie conosciute.

Cenni sulle leucodistrofie attualmente conosciute

LEUCODISTROFIA DI CANAVAN

La leucodistrofia di Canavan è una malattia ereditaria autosomica recessiva.
Il disordine è causato da un'alterazione dell'aspartilacilasi, un enzima che degrada l'acido N-acetil aspartico con conseguente accumulo ed effetto nocivo.Ciò porta ad un deterioramento mentale progressivo con rigidità muscolare, scarso controllo del capo, megalencefalia, con aumentato volume del cervello, paralisi, perdita dell'udito e cecità.
C'è un'alta incidenza di questa malattia tra gli ebrei Ashkenazi, per cui sarebbe importante fare per questo gruppo etnico un esame del sangue che identifichi i portatori del gene difettoso.

PROGNOSI
I sintomi compaiono intorno ai 6 mesi di età e progrediscono rapidamente fino alla morte intorno ai 4 anni.

TRATTAMENTI
La terapia è sintomatica e di supporto. Attualmente, ci sono risultati promettenti con una terapia genica in studio con la dott.ssa Paola Leone.In paerticolare, la dr.ssa Paola Leone, della Robert Wood Johnson Medical School del New Jersey, ha sperimentato una terapia genica per il morbo di Canavan. Si è osservato un miglioramento dell’immagine della risonanza magnetica ed una diminuzione dell’n-acetile aspartato, il metabolica tossico che si accumula nel morbo di Caravan. Naturalmente, per ottenere risultati migliori, bisogna iniziare il trattamento il prima possibile.

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LEUCODISTROFIA METACROMATICA

La leucodistrofia metacromatica è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva.
E' caratterizzata dal deficit dell'enzima arilsulfatasi A, un enzima che degrada un gruppo di lipidi (sulfatidi) della mielina, con conseguente accumulo di tali sostanze tossiche. Ciò determina cecità, convulsioni, disturbi motori, demenza e perdita della mielina nel SNC.
E' la più frequente tra le malattie leucodistrofiche.
I primi sintomi sono una diminuzione della memoria e problemi posturali.

PROGNOSI
La prognosi è variabile in base all'età di insorgenza della malattia. Infatti, la forma infantile che insorge tra i 12 e i 18 mesi di vita, è la forma a decorso più rapido. La forma giovanile che insorge tra i 4 e i 12 anni ha un decorso più lento. C'è poi una forma adulta, che inizia dopo i 16 anni, con disturbi psichiatrici fino alla demenza.

TRATTAMENTI
Per forme lievi e iniziali è stato sperimentalmente eseguito il trapianto di midollo osseo. Ci sono studi in corso per una possibile terapia genica.

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MALATTIA DI PELIZAEUS-MERZBACHER

Conosciuta anche come leucodistrofie Sudano Filica, è dovuta al difetto enzimatico della PLP (proteina proteolipidica della mielina) con conseguente accumulo di prodotti di degradazione della mielina. Ciò porta alla distruzione delle guaine mieliniche con progressivo deterioramento del sistema nervoso centrale.
Si tratta di una malattia genetica legata al cromosoma X, per cui colpisce il sesso maschile.
I primi sintomi compaiono durante i primi mesi di vita e comprendono spasticità, tremore del capo, contratture, atrofia ottica con mistagmo oculare, ritardo psicomotorio.
Si distingue una forma acuta infantile che compare nelle prime settimane di vita, trasmessa in modo autosomico recessivo.

TRATTAMENTI
Attualmente non ci sono cure. La terapia è sintomatica e di supporto.

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MALATTIA DI ALEXANDER

L'Alexander è una rara malattia genetica, trasmessa in modo autosomico recessivo, caratterizzata da una degenerazione della materia bianca del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Istologicamente, la distruzione della guaina mielinica è accompagnata da depositi di proteine fibrose chiamate Rosenthal. E' causata da mutazioni del gene per la GFAP (proteina gliale fibrillare acidica).
I primi sintomi compaiono tra i sei mesi e i due anni di vita e includono ritardo mentale, spasticità, tremori, crisi epilettiche.
Si distinguono anche una forma giovanile ed una adulta, con progressione più lenta, e clinicamente simili alla sclerosi multipla.

PROGNOSI
La prognosi è scarsa. Generalmente nella forma infantile non si arriva ai sei anni di vita. Le forme ad esordio tardivo hanno una progressione molto più lenta.

TRATTAMENTI
Non ci sono trattamenti curativi. La terapia è sintomatica e di supporto.

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ADRENOLEUCODISTROFIA

L'Adrenoleucodistrofia (ALD) è una malattia ereditaria legata al cromosoma X), con progressiva demielinizzazione cerebrale e atrofia delle ghiandole surrenali.
E' caratterizzata da una diminuita capacità di degradare acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) con conseguente accumulo nel plasma e nei tessuti. Ciò porta ad una demielinizzazione progressiva. I sintomi sono iperattività, instabilità dell'umore, diminuzione della vista e dell'udito, convulsioni.
La malattia può manifestarsi fenotipicamente in modo molto variabile anche all'interno di una stessa famiglia.
Sono colpite tutte le razze, con un'incidenza stimata 1:20.000-1:25.000 maschi.
si distinguono forme differenti con caratteristiche cliniche diverse che si manifestano con un decorso a prognosi variabile.
- ALD Infantile (la più comune con 80% dei casi), ad esordio tra i 4 egli 8 anni. Progredisce rapidamente fino allo stato vegetativo e morte.
- ALD Adolescenziale, a progressione più lenta, insorge prima dei 20 anni.
- AMN (Adrenomieloneuropatia), ad insorgenza tra i 21 e i 35 anni, in cui sono coinvolti principalmente il midollo spinale e il nervo periferico (in genere non sono coinvolte le ghiandole surrenali). Progredisce lentamente con incontinenza, impotenza, spasticità degli arti inferiori, qualche volta demenza.
- Addison only, con iposurrenalismo, senza alterazioni neurologiche.
Queste forme colpiscono solo i maschi.
Infine, esiste una variante a trasmissione autosomica recessiva, la LD Neonatale, che colpisce entrambi i sessi.

PROGNOSI

Nell'ALD Infantile (la più comune con 80% dei casi), ad esordio tra i 4 egli 8 anni la progressione è rapida fino allo stato vegetativo e morte.
L'ALD Adolescenziale,che insorge prima dei 20 anni.è a progressione più lenta.
L'AMN (Adrenomieloneuropatia), ad insorgenza tra i 21 e i 35 anni, coinvolge principalmente il midollo spinale e il nervo periferico (in genere non sono coinvolte le ghiandole surrenali). Progredisce lentamente con incontinenza, impotenza, spasticità degli arti inferiori, qualche volta demenza.

TRATTAMENTI
Quando c'è insufficienza surrenalica, si attua terapia sostitutiva.
Ci sono studi in corso che stanno dimostrando l'efficacia dell'"olio di Lorenzo" (olio glicerol-trioleato e glicerol-trierucato) nel normalizzare i livelli di VLCFA, anche se non porta ad una regressione dei sintomi neurologici.
In casi lievi e precoci, è stato eseguito il trapianto di midollo osseo.
Sono in corso sperimentazioni sulla levostatina (una sostanza che abbassa le concentrazioni di colesterolo).
Anche per questa malattia sono in corso studi di terapia genica.

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SINDROME DI REFSUM

E' una malattia ereditaria autosomica recessiva, caratterizzata da accumulo di acido fitanico nel plasma e nei tessuti, per un disordine del metabolismo dei lipidi.
I sintomi includono retinite pigmentosa e nistagmo (movimento involontario e rapido degli occhi), ipotonia, epatomegalia (ingrossamento del fegato), ipocolesterolemia (diminuzione del colesterolo nel sangue), elevato contenuto di proteine nel liquido cefalorachidiano, e dimorfismi facciali (anormalità nella forma e nella struttura del viso).

PROGNOSI
L'età d'inizio dei sintomi è variabile dalla prima infanzia al 5° decennio di vita.La prognosi della forma infantile è scarsa.

TRATTAMENTI
Si può togliere dalla dieta l'acido fitanico. Gli effetti si evidenziano dopo lungo tempo e comprendono l'interruzione della progressione dei sintomi neurologici e la scomparsa dell'ittiosi.
La plasmaferesi sembra efficace nel trattamento dei sintomi neurologici e può essere associata alla dieta. Anche per questa malattia sono in corso studi di terapia genica.

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SINDROME DI ZELLWEGER

E' una rara malattia genetica a carattere autosomico recessivo caratterizzata dall'assenza di perossisomi (organelli cellulari che distruggono le sostanze tossiche dell'organismo) nel cervello, fegato e reni.
Caratteristiche tipiche della malattia includono fegato ingrossato, alti livelli di ferro e rame nel sangue.
I sintomi comprendono tratti grossolani della faccia, ipotonia, difficoltà di alimentazione, convulsioni, problemi cardiaci, epatomegalia, emorragie gastroenteriche.

PROGNOSI
La prognosi è scarsa. La morte avviene entro il primo anno di vita, causata soprattutto da complicazioni respiratorie e problemi gastroenterici.

TRATTAMENTI
Non esistono cure. Il trattamento è sintomatico e di supporto..

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LA LEUCODISTROFIA DI KRABBE

è una rara malattia ereditaria autosomica recessiva , degenerativa, metabolica, con un disordine del sistema nervoso centrale e periferico. Tale disordine è causato da un deficit enzimatico (galattosilcerebrosidasi), per cui si accumulano dei metabolici tossici; in particolare, lo sfingolipide galattosilcerebroside e la psicosina. Tali sostanze si accumulano nella sostanza bianca cerebrale, causando una demielinizzazione. Il quadro clinico include ritardo mentale, paralisi, cecità, sordità, paralisi pseudobulbare e morte.
L'inizio dei sintomi, nel 90% dei casi, avviene fra i tre e i sei mesi di età (forma infantile). E' stata identificata una forma più tardiva con un esordio fra i sei e i diciotto mesi. La forma di tipo giovanile è più rara, con un esordio intorno ai 13 anni.
I primi sintomi sono: irritabilità e ipercettibilità. Possono esistere anche episodi di vomito e parziale perdita di coscienza. A questi, seguono: contratture spastiche dell'estremità inferiore, disfalgia , deterioramento mentale, atrofia ottica e in alcuni casi sordità.
Nella forma infantile, la morte avviene nel secondo, terzo anno di vita. Il trattamento è sintomatico, è possibile la diagnosi prenatale. Il trapianto di midollo osseo è una possibile terapia per casi lievi e precoci. Recentemente, è stato provato con successo il trapianto di cellule staminali dal cordone ombelicale. Si assiste in alcuni casi ad una regressione dei sintomi. Il problema più grande legato a questo metodo è la elevata mortalità legata all’invasività di tale approccio.
In alcune leucodistrofie legate al deficit di enzimi lisosomiali, si stanno tentando percorsi differenti. In particolare, nella malattia di Gaucher si utilizza la terapia enzimatica sostitutiva con l’enzima glucosilcerebrosidasi. Tale approccio sta dando risultati incoraggianti. Si potrebbe pensare che nella malattia di Krabbe si possa provare una terapia enzimatica sostitutiva con la galattosilcerebrosidasi; in realtà, tale possibilità è legata al superamento da parte dell’enzima della barriera emato-encefalica (cosa che non avviene). Infatti, nella Gaucher, molte manifestazioni patologiche si hanno a livello periferico, mentre nella Krabbe, l’accumulo di metaboliti tossici avviene nel SNC.
Altra possibilità di intervento terapeutico è la somministrazione di inibitori enzimatici della sintesi dei glucosfingolipidi che si accumulano in eccesso. Il problema principale è la mancanza di selettività di tali molecole.
Infine, l’approccio più promettente è la terapia genica. Si tratta di inserire il gene che esprime la sintesi dell’enzima mancante. Per tale scopo, in vari centri universitari si sta studiando l’inserimento del gene specifico in un vettore che possa proteggerlo e nello stesso tempo veicolarlo nelle cellule target. In particolare, i veicoli più studiati sono l’adenovirus e il lentivirus.

Malattie Lisosomiali
Quando si parla di malattie rare, spesso si pensa a patologie che riguardano pochi casi al mondo. In realtà, si tratta di malattie molto più diffuse di quanto normalmente si pensi, il problema sta divenendo più importante in quanto fino a pochi anni fa molte di questa malattie non erano diagnosticabili, e, tutt'oggi alcune non lo sono.
N e esistono circa 5.000 tipologie differenti, quindi i malati potrebbero diventare una grande forza!
Da pochissimi anni, l’Unione Europea e il Piano Sanitario Nazionale si sono attenzionati al problema e si ci è prefisso tra gli obiettivi della sanità pubblica, la sorveglianza nazionale delle malattie rare. Ma c’è ancora troppo da fare, in quanto l’atteggiamento degli operatori sanitari è ancora troppo lontano dalla consapevolezza che tali malattie vanno monitorate in modo definito e preciso perché non esiste nessun protocollo di informazione che si rivolga a tali operatori, iniziando dai pediatri di base. Si assiste e ad una disattenzione da parte della società e ancor peggio della medicina con una totale assenza di prospettive terapeutiche e perfino di gestione delle complicanze secondarie associate a tali malattie. I genitori sono spesso lasciati da soli a gestire l'evoluzione di una malattia a decorso progressivo con esito infausto. Data la diagnosi, il percorso della malattia diventa esclusivo dei genitori.

Sono gravi malattie genetiche a trasmissione autosomica recessiva (tranne la malattia di Hunter e quella di Fabry che si trasmettono con una modalità legata al cromosoma X, quindi colpiscono individui di sesso maschile), causate dall’accumulo di prodotti di degradazione all’interno dei lisosomi, organelli cellulari (piccole bolle all’interno della cellula) deputati all’eliminazione di molecole nocive per la cellula. Sono legate al difetto di uno degli enzimi che si trovano all’interno di tali organelli.
Spesso, colpiscono i bambini nei primi anni di vita, hanno un decorso progressivo, con deterioramento delle funzioni vitali ed esito letale. Visto che esistono numerosi enzimi lisosomiali, tali malattie vengono classificate in base al prodotto di accumulo che non viene degradato.

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